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雾霾会导致肺泡死亡，肺泡“牺牲”了还能再生吗？
要回答这个问题，我们需要了解肺泡（俗称肺气泡）的正常结构和防御、修复功能。肺泡是由Ⅰ型肺泡上皮细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞等多种细胞构成。Ⅱ型肺泡上皮细胞具有分化功能（细胞形态、结构和功能改变，数目不变）、增殖功能（细胞形态、结构和功能不变，数目增多），可补充损伤后的Ⅰ型肺泡细胞。而肺泡巨噬细胞由血液中不断更新的单核细胞分化而来，分布于肺泡及肺间质内，可吞噬入肺内的尘粒、病原体，发挥着重要的防御功能。一个人的肺中，可以有数百万个巨噬细胞准备吞噬入侵物。在发生细颗粒物大量入侵时，还会有数百万个新巨噬细胞到达肺内，提供帮助。也就是说，肺泡巨噬细胞的数量，取决于入侵物的数量。另外，2011年发表在《新英格兰医学杂志》的一篇研究报道表明，正常人肺组织中存在多功能干细胞，可分化为肺泡上皮及血管等多种细胞，发挥修复功能。因此，我们的肺泡是具有较为强大的免疫保护和修复功能的。当然，这并不是说可以轻视雾霾对人体的损害。
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?肺泡蛋白沉着症是怎么引起的？
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(一)发病原因
肺泡蛋白沉着症病因未明。推测与几方面因素有关：如大量粉尘吸入(铝，二氧化硅等)，机体免疫功能下降(尤其婴幼儿)，遗传因素，酗酒，微生物感染等。而对于感染，有时很难确认是原发致病因素还是继发于肺泡蛋白沉着症。例如巨细胞病毒，卡氏肺孢子虫，组织胞浆菌感染等均发现有肺泡内高蛋白沉着。
虽然启动因素尚不明确，但基本上同意发病过程为脂质代谢障碍所致。即由于机体内、外因素作用引起肺泡表面活性物质的代谢异常。到目前为止，研究较多的有肺泡巨噬细胞活力，动物实验证明巨噬细胞吞噬粉尘后其活力明显下降，而病员灌洗液中的巨噬细胞内颗粒可使正常细胞活力下降，经支气管肺泡灌洗治疗后，其肺泡巨噬细胞活力可上升。而研究未发现Ⅱ型细胞生成蛋白增加，全身脂代谢也无异常。因此目前一般认为本病与清除能力下降有关。
(二)发病机制
1.肺泡蛋白沉着症的发病机制目前尚不完全清楚，有以下几种假设：
(1)表面活性物质清除障碍：电镜观察发现肺泡蛋白沉积物和全肺灌洗物在结构上与由Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌的含有层状体的肺泡表面活性物质非常相似，提示肺泡蛋白沉积物可能与肺泡表面活性物质代谢障碍有关。目前大多数证据表明肺泡蛋白沉积物可能是由于肺泡表面活性物质清除障碍所致，而不是产生过多。正常情况下肺泡表面活性物质(SP)的产生与清除是一个复杂的动态过程，肺泡Ⅱ型上皮细胞不仅合成和分泌肺泡表面活性物质，而且还与肺泡巨噬细胞一道参与肺泡表面活性物质的清除，当某些因素如感染、药物等可使肺泡Ⅱ型细胞的功能发生改变，导致其对肺泡表面活性物质的清除能力降低，从而引发了表面活性物质在肺泡内的沉积。最近的研究还发现表面活性物质蛋白A(SP-A)不仅可调节表面活性物质的分泌而且还可调节肺泡Ⅱ型上皮细胞和肺泡巨噬细胞对肺泡表面活性物质的再摄取，其在PAP发病机制中的作用目前尚不清楚。
(2)肺泡巨噬细胞功能缺陷：许多学者发现肺泡蛋白沉着症患者的肺泡巨噬细胞存在着化学趋化活性低、吞噬功能和吞噬溶酶体活性下降等情况，Gonzalez等报道正常人的肺泡巨噬细胞与肺泡蛋白沉着症患者的肺泡灌洗液共同培养时，正常人的肺泡巨噬细胞就会丧失吞噬能力，提示肺泡蛋白沉着症患者的肺泡灌洗液中存在着抑制肺泡巨噬细胞的因子。最新研究表明肺泡巨噬细胞功能缺陷可能与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)不足或与GM-CSF/IL-3/IL-5受体β链缺陷有关。
(3)继发于其他疾病：临床上有些疾病特别是血液系统恶性肿瘤可发生肺泡蛋白沉着症，如髓白血病、淋巴瘤、Fanconi贫血以及IgG型免疫球蛋白病等。虽然文献报道血液系统恶性肿瘤发生继发性肺泡蛋白沉着症的平均发病率约5.3%，但急性髓白血病患者继发该病的发生率可高达10%。与原发性肺泡蛋白沉着症不同，继发性肺泡蛋白沉着症的病变往往呈局灶型，而且症状轻微，通常不需要行支气管肺泡灌洗治疗。
(4)吸入物的异常损伤文献报道肺泡蛋白沉着症可能与某些理化因素和矿物粉尘吸入有关，如白消安、苯丁酸氮芥、矽尘和铝尘等。动物吸入矽尘颗粒也可引起肺泡蛋白沉着症这些都提示肺泡蛋白沉着症可能与某些理化因素和矿物粉尘吸入有关，但在人类，流行病学研究尚无直接证据表明肺泡蛋白沉着症与上述物质有关。
(5)基因突变：肺泡表面活性物质相关蛋白B(SP-B)基因突变已被证实与先天性肺泡蛋白沉着症(CPAP)有关，目前已经证实SP-B基因至少存在2个突变位点，一个是第121位碱基C被3个碱基GAA所替代，另一个是第122位点上缺失了1个碱基T，两种基因突变均可导致肺泡表面活性物质中SP-B缺失，但先天性肺泡蛋白沉着症的临床表现差异很大，提示可能还有其他位点或新的SP基因突变参与。
(6)GM-CSF及其受体异常：1994年Dranoff等发现在去除粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的小鼠肺泡有蛋白样物质沉积，之后有许多学者对此进行了研究。目前已证实肺泡蛋白沉着症患者存在着细胞因子调节平衡的失调，即IL-10表达升高和GM-CSF表达减少以及GM-CSF/IL-3/IL-5受体β链缺失的情况。
总之，肺泡蛋白沉着症的发病机制目前尚不完全清楚，上述任何一种病因均不能完全解释所有病例，需要今后进一步研究。
2.病理表现
(1)肉眼观察：肺大部呈实变，胸膜下可见弥漫性黄色或灰黄色小结节或小斑块，结节直径由数毫米到2cm不等，切面可见黏稠黄色液体流出。如不合并感染，胸膜表面光滑。
(2)光镜检查：肺泡及细支气管腔内充满无形态的、过碘酸雪夫(PAS)染色阳性的富磷脂物质。肺泡间隔正常或肺泡隔数目增多，但间隔内无明显的纤维化。肺泡腔内除偶尔发现巨噬细胞外无炎症表现。
(3)电镜检查：肺泡腔内碎片中存在着大量的层状结构，由盘绕的3层磷脂构成，其结构类似肺泡表面活性物质。
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向医生提问二型肺泡上皮细胞_百度百科
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二型肺泡上皮细胞
Ⅱ型肺泡细胞（ATⅡ）又称颗粒肺泡细胞，散在分布于ATⅠ肺泡细胞（ATⅠ）之间及其相邻的肺泡间隔结合处。其体积较小，呈立方形，表面稍突向肺泡腔。细胞核大而圆，胞质染色较浅淡，胞质中常见空泡。数量较ATⅠ多，ATⅡ占肺泡上皮细胞总数的14%到16%，但仅覆盖5℅的肺泡表面。ATⅡ体积比ATⅠ小很多，人约为900um3 .在细胞游离面有较多的短微绒毛，尤其在细胞边缘部更多。细胞表面有 MPA凝集素，对α-半乳糖残基有特异性反应。相邻细胞以紧密连接或中间连接相连，胞质内有较多的线粒体和粗面内质网，还有多泡体、溶酶体和板层体[1]。ATⅡ是肺泡上皮细胞的“干细胞”，它的功能多样：能增殖成新的ATⅡ，还可以分化为其他上皮细胞如ATⅠ；合成和分泌表面活性物质的功能；肺水转运功能；强大的免疫功能。这些功能与以下疾病有密不可分的关系。
二型肺泡上皮细胞肺损伤
目前多认为在呼吸道的不同部位可能存在不同的干细胞。ATⅡ被认为是肺泡上皮的干细胞。肺泡上皮仅有两种类型的上皮细胞,即ATⅠ和ATⅡ。多数学者认为,ATⅡ是这两种类型肺泡上皮的祖细胞(progenitor)。在正常的细胞更新及损伤修复过程中,它既可以分化为ATⅠ,也可以通过有丝分裂产生子代ATⅡ以维持自身的细胞群。
ATⅡ这种增殖特点还与损伤修复有关。李文斌等[2]研究发现维甲酸(RA)通过降低ATⅡ凋亡、坏死从而对高氧肺损伤具有保护作用。花少栋[3]等人在研究观察新生兔机械通气肺损伤在不同时点肺组织超微结构的改变时发现，在正常情况下ATⅡ转化为ATⅠ以修复肺损伤，当造成ATⅡ凋亡严重时修复受阻，造成肺损伤加剧。这些说明了ATⅡ增殖，转化与肺损伤及其修复有着密切的关系。
肺损伤往往会伴随着肺水肿等症状。而对ATⅡ的研究改变了人们对肺水肿形成机制的传统认识。以往认为肺泡两侧压力差的变化是造成肺水肿的直接原因。近年发现,ATⅡ具有强大的液体转运能力,对肺泡内液体的产生和清除具有重要意义。Folkesson等[4]对博来霉素(bleomycin)造成的亚急性肺损伤大鼠的肺水转运功能进行了连续观察。他们通过检测125I标记白蛋白的变化来测量肺泡液体通透性改变,计算肺泡内液体清除率(alveolar liquid clearance,ALC)。损伤后1 h,ALC上升110%,4 h上升75%,60 d后才降至正常。同时肺泡上皮对蛋白的通透性也显著增加。与此同时,ATⅡ细胞膜上钠离子通道却减少了52%,提示单个细胞转运肺泡液体能力下降。
进一步的研究表明,某些生长因子可以增加ALC。Borok等[5]以无血清聚碳酸酯滤膜上培养基培养肺泡细胞, 4 d后加入角质化细胞生长因子 (Keratinocyte growthfactor, KGF)10 ng/ml, 暴露后 6～8 d NKA- α1 亚基的mRNA 表达增加 41%, NKA- α1 亚基和 NKA- β1 亚基蛋白各增加 70%、31%。结果表明 KGF 通过增加钠泵表达, 提高肺泡细胞的主动转运能力。Sznajder 等[6]通过给大鼠雾化吸入少量表皮生长因子(EGF),将 Na+转运和 ALC 提高 40%。以上研究结果表明, ARDS（急性呼吸窘迫综合症） 同肺泡细胞的破坏和液体转运功能不足相关, 利用促进肺泡细胞的药物如KGF、EGF可能对肺水肿有疗效。
近年研究发现,ATⅡ还具有复杂的免疫功能,它一方面能直接合成多种免疫调节物质,如补体C2、C3、C4、C5和白介素-3等,另一方面,其合成的重要产物SP-A可与细菌表面脂多糖(LPS)中脂质A结合,起到活化型配基的作用,调节肺泡巨噬细胞的各种功能,增加对微生物的吞噬作用[7]。这些构成了肺损伤时引起发炎的重要因素。ATⅡ合成，分泌的表面活性物质PS降低肺泡表面气液表面张力,防止呼气时肺泡过度塌陷、吸气时肺泡过度膨胀,以维持肺泡形态，它可以减轻肺损伤的有害反应。另外研究表明ATⅡ不仅分泌PS，还和肺泡巨噬细胞共同负责清除PS,还可能参与了PS的循环利用。
二型肺泡上皮细胞相关疾病
（1）与肺炎的联系
肺炎是个较为广义的肺部疾病名称。其具体包括普通型间质性肺炎( usual interstitial pneumonia, UIP) 、脱屑性间质性肺炎( desquamative interstitial pneumonia, DIP)、急性间质性肺炎( acute interstitial pneumonia, AIP)以及非特异性间质性肺炎( nonspecific interstitial pneumonia, NSIP)[8]。也有从组织学上分为UIP、NSIP、DIP、机化性肺炎(OP)、弥漫性肺泡损伤(DAD)、呼吸性细支气管炎(RB)和淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)[9]。其中有研究发现对ATⅡ有影响的肺炎有NSIP[10]、UIP、AIP、LIP和OP(主要是隐原性机化性肺炎)[11]，其表现的共同特点为ATⅡ出现肥大、增生，而增生的主要目是为修复上皮细胞，其中有关促进ATⅡ增生的因子, 经3H胸腺脱氧嘧啶核苷和溴化脱氧尿核苷的DNA合成能试验证实有: 肝细胞增殖因子(HGF)、角化细胞生长因子(KGF),上皮增殖因子(EGF)、a 纤维母细胞增殖因子(aFGF)、转化生长因子α(TGFα) 等增殖因子, 据报道, 这些因素系促进初代培养ATⅡ DNA合成的因子[12]。
其增生原因及参与肺部炎症反应包括：AT II 通过分泌细胞因子、炎症介质参与炎性细胞间的相互作用，AT II 能抑制淋巴细胞增生,但对淋巴细胞的激活无抑制。具体包括分泌的细胞因子能够增强MΦ,PMN粘附作用而增强其免疫和吞噬能力；调控进入肺泡中的炎性细胞量；调节免疫反应，避免炎症反应太强而造成组织损伤；分泌a-酸性糖蛋白(AGP)，从而调节炎症细胞的活化，抑制PMN细胞趋化因子及丝裂原诱导的淋巴细胞增生，诱导巨噬细胞产生大量IL-1Rα,有助于抗炎；促进自身的增生，利于损伤肺的修复[13]。
（2）与呼吸性疾病的联系
主要相关的疾病是急性呼吸窘迫综合症(ARDS),AT II对肺泡内水份的清除能力，合成、分泌及损伤后的修复能力，以及对其生长、分化的调节在病程的进展和转归中起着重要作用[15]。具体过程[14]可见流程图所示
主要的尝试治疗有：使肺泡细胞再生；调节纤维蛋白的代谢和成纤维细胞的增生。例如肺泡细胞生长因子的引入，从而使AT II恢复再生的能力，或是使其增生达到修复的目的，如果损伤的上皮得不到恢复，就会使上皮下黏性基膜持续暴露而受到损害，进而破坏了基膜可以为募集的细胞和增生的细胞提供迁移路径，使正常肺结构不能保持，破坏了肺组织的修复的支架[16]。
同时又研究发现严重急性呼吸综合症(SARS)的早期和中期，有冠状病毒颗粒侵染了AT II，表现为AT II胞质中冠状病毒包涵体。其中有A型病毒样颗粒,具有同心圆外膜、低电子密度核心,大小为80～160 nm[17]。
（3）相关治疗肺炎的尝试
利用化学药物治疗，例如有研究发现利用氨溴索可以治疗铜绿假单包菌肺炎对AT II的损伤治疗，包括减小板层小体的损伤趋势，和增加内源性表面活性物质的产生及释放[18]；也有通过AT II为肺中干细胞的特点，利用分子克隆法制作转基因载体，并利用显微注射法注入小鼠的受精卵中，构建了AT II特异表达SARS冠状病毒蛋白的转基因小鼠，为深入研究该基因的病理生理学效应提供基础[19]。
二型肺泡上皮细胞肿瘤
AT II属于多能干细胞性质的细胞,因此可以成为肿瘤的起源细胞。与AT II有关的肿瘤有良性也有恶性。良性肿瘤包括肺泡性腺瘤(alveolar adenoma, AA)、乳头状腺瘤(papillary adenoma, PA)和肺硬化性血管瘤(sclerosinghemangioma of the lung, SHL)。恶性肿瘤即细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma,BAC)[20]。各型肿瘤的临床症状、病理形态虽各不相同,但肿瘤细胞在免疫表型及超微结构上均显示出AT II的特点。
良性肿瘤。AA临床上多见于中老年妇女,无症状。通常为位于肺外周部的孤立结节,境界清楚,直径1-2厘米,灰白或灰褐色。光镜:此瘤由大小不等的囊腔组成。囊内含嗜酸性颗粒物质,PAS染色阳性。囊腔表面衬以钉突状或立方状细胞。囊腔间为厚度不等的纤维性间隔。肿瘤细胞免疫标记及电镜观察均显示AT II的特点[21]
PA光镜:肿瘤境界清楚,呈膨胀型生长。瘤组织由分支的乳头状结构组成,轴心富含纤维血管组织。乳头表面被覆单层立方至柱状上皮。细胞大小一致,分化好,核圆形或卵圆形,有时可见嗜酸性核内包涵体。胞浆嗜酸性,无坏死及核分裂。肿瘤细胞免疫标记及电镜观察显示AT II的分化特点[22]。
SHL 目前,大多数学者认为SHL是一种良性肿瘤,有内皮细胞、间皮细胞、上皮细胞和神经内分泌细胞等几种学说。其中,上皮起源是目前受到广泛支持的观点。光镜:肿瘤由片状实性细胞区、腺样乳头区、血管瘤样区和纤维硬化区4种结构组成。由立方细胞及浅染细胞构成。立方细胞胞浆嗜酸性,核小而一致,被覆在乳头表面,血管瘤样区的血管样结构的腔面及实变区的裂隙内。浅染细胞圆形或多角形,大小一致,胞浆丰富、淡染或略嗜酸,核圆或卵圆形,可见小的核仁,核分裂像极少见,细胞界限不清。该细胞构成片状实性细胞区,或呈巢状分布在乳头的轴心、腔隙之间的间质及纤维硬化区内。免疫标记:立方细胞和多角细胞共同表达TTF-1和EMA[23、24]。电镜观察:肿瘤细胞顶部有微绒毛,胞浆内散在髓鞘样小体。瘤细胞间隙含有基膜样物质,且与瘤细胞的微绒毛状突起密切接触。上述特征均显示出向AT II分化的特点。
恶性肿瘤 BAC在我国占肺癌的20%。男性多发,发病高峰年龄40-60岁。现已确认BAC是一种异源性肿瘤,可来源于细支气管的Clara细胞, AT II及化生的黏液细胞。在临床及病理表现上,都具有与一般腺癌不同的特点。临床上,约50%以上的患者为无症状的外周孤立结节,常因其它原因进行胸部影像检查时偶然发现。有些孤立结节型BAC生长缓慢,经数年而无播散,但也有最初为孤立结节,可迅速发展出卫星转移灶,进而播散至双侧肺者。BAC是唯一可引起患者进行性呼吸困难的肺癌。大体类型可分为3型:孤立结节型、多发结节型、弥漫型。光镜: BAC从细胞特征上可分为非黏液细胞型和黏液细胞型。前者90%向Clara细胞分化,小部分向AT II分化。各型组织结构基本相同,具有单纯的细支气管肺泡样生长方式,无间质、血管和胸膜浸润。向AT II分化者,肿瘤细胞呈立方状或圆顶形,胞浆呈细泡状或明显的泡沫状,胞核多位于细胞顶端,可见核内包涵体,呈均匀红染的圆形小体,位于核中央,PAS染色阳性。免疫标记:SP、TTF-1阳性[25]。电镜观察:癌细胞腔缘有发达而整齐的微绒毛,胞质中可见嗜锇性板层小体[26]。
近年来,随着研究手段的不断改进,逐渐形成了较为一致的看法,认为它们都是AT II来源的肿瘤,其肿瘤细胞的免疫表型及超微结构均显示出明显的AT II分化的特点。
二型肺泡上皮细胞参考文献
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清除历史记录关闭肺泡蛋白沉积症研究进展
来源：国际呼吸杂志
作者：田 夏秋 等
肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolarproteinosis，PAP）于1958年由Rosen等首先报道，是一种少见疾病，以肺泡腔和细支气管腔沉积PAS染色阳性的不可溶性富磷脂蛋白质物质为特征，临床表现主要为进行性气促、低氧血症，通过胸部高分辨率CT表现初步诊断，支气管肺泡灌洗液（BALF）PAS染色可以确诊。根据病因，可以分为先天性、自身免疫性和继发性。近年来，随着分子生物学的临床应用，对PAP发病机制的研究取得了很大进展。本文重点就近年来的病因、发病机制研究进展和诊治手段进展作一综述。 PAP可发生于各个年龄段，全球预计发病率约为0.2/100万。男女之比约为2～4：1，56%的患者有吸烟史，85%的男性患者有吸烟史，这可能可以解释男女发病比例的差距，而在不吸烟的患者中，男女之比为1：1。 1 病因和发病机制 肺泡表面活性物质由表面活性蛋白（SP）和磷脂（主要为卵磷脂）组成，可以降低肺泡表面张力，防止呼气末肺泡塌陷，并参与抗感染防御过程。肺泡表面活性物质由Ⅱ型肺泡上皮细胞合成和分泌，主要由肺泡巨噬细胞清除和降解。表面活性物质合成、分泌异常或清除功能受损均可导致肺泡腔内活性物质沉积。SP基因突变可使分泌出的表面活性物质的质和量发生改变，从而导致活性物质功能异常和清除下降。未分泌出的表面活性物质积聚在Ⅱ型肺泡上皮细胞内会产生细胞毒作用，细胞病变可能参与肺间质性疾病的病理生理过程。 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是一种造血细胞生长刺激因子，除了能刺激骨髓细胞及其十细胞的增殖、分化外，还有调节成熟细胞的作用，包括肺泡巨噬细胞的胞饮和对表面活性物质的降解。因此，GM-CSF在保持肺泡表面活性物质的平衡中起着十分重要的作用。PU.1是控制GM-CSF在肺泡巨噬细胞中表达的主要转录因子。对转基因小鼠的研究发现，PU.1敲除可导致小鼠肺泡蛋白沉积，通过转基因技术在肺组织重构GM-CSF表达可使基因敲除小鼠肺泡内沉积的磷脂蛋白样物质消失，由此可见GM-CSF在调节表面活性蛋白中的重要作用。GM-CSF受体缺陷或产生GM-CSF抗体均可导致PAP。 1.1先天性PAP先天性PAP主要发生在婴儿，为常染色体隐性遗传，可能为SP、GM-CSF受体（CSFR）基因突变引起。主要的4种表面活性蛋白为SP-A、SP-B、SP-C和SP-D，与其相关的基因为SFTPA、B、C和D。SP基因SFTPB、SFTPC突变，如SFTPB的纯合子发生框架转移，导致SP-BmRNA不稳定，使SP-B蛋白水平降低，而且使SP-C的蛋白合成不稳定，可以导致不同程度的间质细胞浸润和Ⅱ型肺泡上皮增生，同时肺泡内积聚嗜酸性颗粒状脂蛋白物质。CSFR由α和β链组成，编码它们的基因分别为CSF2RA和CSF2RB。 CSF2RA和CSF2RB突变可使CSFR表达缺陷，阻断GM-CSF的信号转导，导致巨噬细胞对SP清除下降，肺泡内沉积PAS染色阳性的脂蛋白物质而无间质细胞浸润，这些患者肺泡和血清中GM-CSF均升高而GM-CSF抗体为阴性。 另外，基因缺陷性疾病赖氨酸尿性蛋白耐受不良是一种少见疾病，由于氨基酰转运蛋白基因SLC7A7位点的突变，导致细胞膜运送氨基二羧酸功能障碍，出现多系统的异常表现，如造血功能的异常，而PAP在这种疾病中合并出现的比例也很高。 1.2自身免疫性PAP 自身免疫性PAP也称原发性或特发性PAP，无家族史，占PAP的90%，主要影响成人，通常为GM-CSF抗体阻断了肺泡巨噬细胞的激活导致的自身免疫性疾病。自身免疫性PAP患者GM-CSF抗体（IgG）浓度增高，GM-CSF抗体与GM-CSF具有高亲和力，特异性结合后阻断了GM-CSF功能的发挥，导致肺泡巨噬细胞功能改变，使SP清除下降，抵抗感染的能力也下降。同时，中性粒细胞和淋巴细胞的功能也受限，从而可以解释一些继发于PAP的机会性感染。最新研究显示，将患者体内GM-CSF自身抗体转入灵长类动物体内.可使肺泡巨噬细胞PU.1和过氧化物酶体增殖物激活受体γmRNA表达减少，巨噬细胞增大，呈泡沫状，其内和肺泡腔内充满富含磷脂的蛋白样物质，血清中SP-D升高，同时中性粒细胞功能障碍，从而更加支持GM-CSF抗体在自身免疫性PAP发病机制中的重要作用。 1.3继发性PAP 继发性PAP指继发于血液系统恶性肿瘤以及其他导致患者免疫功能严重低下的疾病或吸入无机矿物质或化学物质导致的PAP。①继发于血液系统疾病的PAP：最常见的为骨髓增生异常综合征和急性粒细胞性白血病，其他的还有急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，机制可能为肺泡巨噬细胞数量减少或功能异常，清除表面活性物质所致的功能障碍所致。②免疫缺陷性疾病也常常并发PAP，如重度联合免疫缺陷症、丙种球蛋白缺乏症、胸腺发育不全，或者医源性免疫抑制剂的大量应用，如接受器官移植的患者。另有继发于HIV的卡氏肺孢子虫感染导致PAP的报道。肺泡灌洗液分析显示PAP与机会性感染有关，包括诺卡菌、肺孢子菌，不动杆菌、曲霉菌、枝孢霉菌、结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌感染。③继发于吸入某些无机矿物质或化学物质的PAP：如矿物颗粒（石英粉、云母粉、水泥、白陶土）、金属颗粒（铝、钛、铟、锡），甚至一些有机物如植物纤维素等。 在日本的多中心研究中，继发于血液系统疾病或免疫缺陷的PAP患者被认为GM-CSF抗体阴性，其发病可能与巨噬细胞上GM-CSF受体表达缺陷无法有效清除SP有关，在治疗原发病后受体表达可升至正常。有报道继发于吸入无机矿物质铟锡的PAP患者GM-CSF抗体为阳性，这预示着一些继发性PAP也是GM-CSF抗体相关性的，而一些吸人性的毒物可能为自身免疫疾病的诱发因素。 2 诊断 PAP临床表现主要为进行性气促、低氧血症，临床症状和体征与影像学表现不符，结合胸部高分辨率CT表现，同时BALF PAS染色阳性可确诊。近年研究发现，大多数PAP患者同时有血清和BALF中SP-A、SP-B、SP-D的异常升高，故临床上测定血清和BALF的SP-A、SP-B和SP-D有助于诊断PAP，自身免疫性PAP患者的BALF和血清中GM-CSF自身抗体升高，因此将其作为自身免疫性PAP的诊断指标之一。 2.1高分辨率 CT高分辨率CT对PAP有诊断提示价值，其主要表现为毛玻璃样斑片状高密度影和“疯狂堆砌”改变。近来一项研究发现，在成人，“疯狂堆砌”改变为自身免疫性PAP的典型表现，而弥漫性毛玻璃样斑片状高密度影为继发性PAP的主要表现；在儿童，因表面活性蛋白基因突变导致的先天性PAP影像学表现类似继发性PAP，而因GM-CSF受体基因突变导致的先天性PAP影像学类似自身免疫性PAP。 2.2 BALF BALF的细胞学检查和PAS染色可以作为确诊PAP的依据。典趔的BALF呈乳白色或浓稠浅黄色液体，放置后分层。光镜下见大量形态不规则、大小不等的嗜酸性颗粒状脂蛋白样物质，PAS染色阳性。电镜下由细胞碎片、表面活性物质颗粒及一些蛋白样物质组成。 2.3 SP与GM-CSF抗体 大多数PAP患者同时有血清和BALF中SP-A、SP-B、SP-D的异常升高，SP-A和SP-B不会随治疗而变化，而SP-D在动物实验中可以作为注入GM-CSF抗体后监测病情发展的指标。血清抗GM-CSF抗体在自身免疫性PAP患者中有较高滴度，显示其可作为一项潜在的无创诊断手段，先天性PAP和其他呼吸疾病患者含有低滴度的抗体，而正常人中的滴度更低。最近研究表明，血清GM-CSF抗体大于19μg/ml可作为诊断自身免疫性PAP的敏感指标之一，而小于10μg/ml基本可以排除该诊断。 3 治疗 肺灌洗为治疗PAP的经典方法，GM-CSF替代疗法和针对GM-CSF抗体的治疗是治疗PAP的新方向。 3.1肺灌洗 肺灌洗是治疗PAP的有效方法。通过肺灌洗可以清除肺泡内的脂蛋白物质，使肺泡的功能得到恢复，症状明显缓解。肺泡灌洗分为：①全肺灌洗：在全身麻醉下行支气管灌洗。由于灌洗彻底，灌洗液回收理想，疗效满意，所以仍是目前的主流治疗方法。但全肺灌洗术操作复杂，技术要求高，灌洗时易出现低通气、低灌注、静脉分流量增大，进一步加尉缺氧，有一定的危险性，故患者不易接受。②经纤维支气管镜分段肺灌洗：在局部麻醉下进行。它具有安全、简便、易掌握的优点，但耗时较长，需要反复灌洗，且灌洗液回收不理想，灌洗效果不如全肺灌洗。 3.2
GM-CSF替代疗法 对确定由GM-CSF不足引起的PAP患者可以给予GM-CSF替代疗法，能显著改善患者氧合和其他临床指标。目前使用GM-CSF治疗PAP的方式有2种：①皮下注射：一项前瞻性的研究应用每日皮下注射GM-CSF250μyg治疗25例PAP患者，如果药物可以被耐受，可以将剂量增至9μg·kg-1·d-1，9个月之后，若能耐受，剂量可以增至18μg·kg-1·d-1，结果有12例获得临床缓解，有效率达48%。②吸入治疗：有报道称吸入治疗为更有效的治疗方法。一项回顾性研究显示应用吸入GM-CSF 250μg/12 h治疗12例PAP患者，11例症状有缓解，有效率达91%。另外，日本最新报道的一项前瞻性研究将吸入GM-CSF治疗分为诱导期和维持期，各为6个周期，在诱导期的第1周期，第1～8天吸入GM-CSF 125μg/12 h，第14天开始第2周期；在维持期的第1周期，第1-4天吸入GM-CSF 125μg/d，第12天开始第2周期。参加治疗的35例患者中，24例获得临床缓解，有效率达68%。 3.3针对GM-CSF抗体的治疗 有研究表明，在自身免疫性PAP患者血中存在抗GM-CSF的中和抗体，而并不存在GM-CSF的合成、分泌及受体功能障碍，通过血浆置换疗法可以降低GM-CSF抗体效价，从而治疗自身免疫性PAP。目前仅有2篇病例汇报，1例GM-CSF抗体滴度明显降低，另1例有所降低。利妥昔单抗是一种抗B淋巴细胞表面CD-20抗原的单克隆抗体，可以降低GM-CSF抗体含量，对肺灌洗治疗无效的自身免疫性PAP患者有很好的疗效。据一项开放的单中心前瞻性研究结果显示，10例使用利妥昔单抗治疗的患者中，8例出现临床缓解。 4 小结 综上所述，PAP发病率低，起病隐匿，确诊较困难。近20年来对其病因和发病机制的探索取得了很大进展，进一步探讨将有助于发现切实有效的治疗药物和方法。
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